技术共探丨微谱晶型研究守护皮肤外用制剂质量安全（上）

2022年09月07日

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近年，经皮给药越来越受到国际医学界重视，CDE接连发布《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》和《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》，指导我国皮肤外用化学仿制药和透皮贴剂化学仿制药的研发。

总结多个发补案例中监管机构的要求，我们需要更加关注转晶后药物成分的稳定性，对其安全和质量进行控制，保障其药效。

本期 #微谱药研院·技术共探，我们共同关注皮肤外用化学药物的质量研究与控制，探究保持药物稳定性的原理，围绕晶型赋存状态、晶型变化过程分析展开讨论，扩展介绍XRD透射模式，建立乳膏、软膏、凝胶类等半固体制剂中药物晶型研究的标准化、高灵敏度、高可靠性的分析方法。

一、药政规范关注转晶机制对药效影响

皮肤外用药是一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等，其中软膏剂、乳膏剂及凝胶剂处方组成复杂，多为半固体制剂，具有多相、热力学不稳定等特点。半固体外用制剂多为固体药物与水溶性或油脂性基质等混合而成。

固体药物一般都存在多种晶体形态，比如多晶型、溶剂化物、盐和共晶等，它们在储存和生产过程中很容易发生转晶现象。其所处环境发生变化时，晶型赋存状态会随之发生变化。核心问题就是“多晶型的转化”和“晶态转化”。

多晶型转化机制主要有「固体-固体转晶」机制和「固体-溶液-固体转晶」机制，我们重点关注第二种情况。

大多数的晶型转化过程需要溶剂作为媒介，根据「固体-溶液-固体转晶」机制，亚稳晶型要先借助溶液溶解，而后再以稳定晶型析出。影响溶液中晶型转变的主要因素有过饱和度、温度、搅拌速率、反应物溶液的混合速率、溶剂性质、溶液pH及晶种等。在这些因素中，最基本的控制因素是体系的温度和过饱和度。

固体药物与油脂性和水溶性基质混合可能出现的情况

固体药物状态	晶型结构变化
完整状态	晶胞参数变化，衍射峰峰位、强度稍有差异，无新的衍射峰出现。
完整状态	局部原子替代，相关晶面的衍射峰偏移动较大，无新的衍射峰出现。整体完全替代，原有晶型的衍射峰消失，取代后的晶型相关的新衍射峰出现。
完整状态	柱撑结构，沿某个晶轴插入某种周期性排列的离子或者分子，有新的衍射峰出现。
完整状态	游离水，不会产生新晶型，增加数据背底，衍射峰变宽，强度降低等。结构水，形成配位或者共晶，有新衍射峰出现，原有衍射峰消失。
完整状态	多晶型-相同空间群，衍射峰峰位，数量和强度有区别。多晶型-不同相同空间群，衍射峰峰位，数量和强度有区别。
非完整形态	原有晶体分解成两种或者多种新的晶体。分解成多种具有周期性排列的短分子链。晶态转化为非晶态，完全分解。

二、转晶原理

1. 完整状态

1.1 温度（热胀冷缩）、应力（环境变化，应力释放）等变化，导致晶胞参数发生变化（增大或者变小），会造成衍射峰的峰位和强度略有差异。

晶胞参数差异

晶胞参数不同造成的谱图差异

1.2 局部结构原子代替，液相中的某种新离子或新原子进入原有晶体结构中，替代该位置的离子或者原子，稳定赋存，或者将该位置的原子完全取代，形成新的晶型。

离子替换机制

离子替换机制示意图

1.3 柱撑结构，多发生于层状晶型，油脂性和水溶性基质中的离子或者分子很容易沿原晶体的某个晶轴相结合，形成特殊结构。

晶型柱撑现象

1.4 多晶型转变，晶体所处的环境由固相变为油脂性和水溶性等时，密度、溶解度、可压性、流动性甚至化学稳定性等导致其热力学状态不平衡，可能发生晶型转变，趋向于新的热力学平衡，常见的主要为不同空间群的转晶和相同空间群的转晶。

多晶型-不同空间群

多晶型-相同空间群

1.5 赋水状态，常见的为游离水和结构水，当晶体处于油脂性和水溶性基质环境中，会有较大概率结合游离水或者结构水；游离水不会产生新晶型，通常增加数据背底，造成衍射峰变宽，强度降低等。

结构水多形成配位或者共晶，原有的晶体结构发生较大变化，转化为不同晶型和空间群的新晶体，有新衍射峰出现，原有衍射峰消失。此外湿度变化也会使原有晶型失去或得到结晶水而发生晶型转变。

相同物质无水和二水区别