技术共探丨药品包材系统毒理学风险评估常用方法（上）

当前的 TTC 阈值是基于慢性动物研究得到的，考虑了终生暴露的情况。然而，作为急性接触的药品，TTC 阈值可能过于保守。有文献指出，通过对非基因毒性物质的急性经口暴露 TTC 阈值研究，可以将 Cramer III 类物质的 TTC 阈值 90μg /天（1.5μg / kg /天）乘以因子 3，用于 Cramer III 物质急性暴露（小于 24 小时）的 TTC 阈值是合理的，即 Cramer III 类物质的急性 TTC 阈值为270ug /天（4.5ug / kg /天，60kg 体重）。^[6]

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安全阈值  SCT/QT

安全性阈值SCT，是根据基因毒致癌物质的TTC阈值规定的，在该阈值以下，对化合物的致癌毒性和非致癌毒性的担忧均可忽略不计。

界定阈值QT，是美国产品质量研究协会PQRI（Product Quality Research Institute）对于吸入制剂中不含基因毒警示结构的化合物的推荐阈值，对非基因毒性或致癌性化合物，在该阈值以下，对于化合物的非致癌性作用的担忧可忽略不计。

PQRI工作组建议：

• 对经口吸入制剂和鼻腔制剂（OINDPs，Orally Inhaled or Nasal Drug Products）中迁移物的 SCT 为0.15μg /天，QT值为 5μg /天；

• 对于肠道外药品（PDP，Parenteral Drug Products）中的静脉注射、皮下注射以及肌肉注射产品，推荐使用 SCT 值 1.5μg /天；对于PDP中的非基因毒性或致癌性化合物，在缺乏一般毒理学数据和确定的刺激或致敏潜力的情况下，也可以使用 QT 值 5μg /天评估。

• 对于已知毒性特别强的物质，如，如亚硝胺类（N-nitrosamine）、多环芳烃（PAHs或PNAs）或 2-巯基苯并噻唑（2-MBT）等，不可采用以上两种评估方法，需根据具体毒理学数据或相关法规指导原则要求制定更低的可接受限度。^[7,8,9]

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分析评价阈值AET

分析评估阈值 AET 是指从 SCT 计算并用于潜在毒理学评估的识别阈值。AET 需先根据 SCT 以及药品单位使用剂量计算出 AET 估值，然后根据所使用的分析方法，评估方法的不确定性，得到 AET 终值。目前一般采用2种方法，一是使用与标准品比较的响应因子的方法，二是使用不确定度为 50%  AET 估值的方法确定，二者取较大值。超过AET的物质，化学家应开始识别特定可提取物并将其报告以进行潜在毒理学评估。

对 OINDP 产品，用于 AET 计算的 SCT 为 0.15μg /天；对 PDP 产品中的静脉注射、皮下注射以及肌肉注射产品，推荐使用 SCT 值 1.5μg /天计算 AET。