闪“藥”泰州-速记放送2|化学药品新注册分类申报资料解读分享

无论是从申报资料的角度来看，还是从药品研发的角度考虑，对于原料药的研究必定是药品研究过程当中的最重要的步骤。

我们看一下原料药的研究思路，首先要有一个原料生产过程，不管是采购原料药还是自己生成，一般都是通过合成过程，中间会涉及到工艺开发、优化等等。原料药分子得到后会做特性的鉴定。这里面首先要做结构鉴定，判断分子是不是我们想要的结构，另外的理化性质，比如说粒度、溶解度、水分、晶型等有没有满足我们的要求。如果药品当中存在一些杂质，不管是合成当中的有机杂质还是无机杂质都需要做定性的研究。接下来，对于杂质研究的分析方法是不是得到了充分研究和验证呢？我们也会有报告和研究。

原料药的特性鉴定过程当中，我来说几个关键部分。我分了几个类别，这也是我自己的认知。在结构确证方面，我们是解决了产品对不对的问题，表征了产品的分子结构；在晶型研究中，是解决产品是否能够达到充分的生物利用度的问题，表征产品分子的排列方式；在粒度研究中，主要解决产品是否能够表现出合适的溶出速率和含量均匀度的问题，表征产品粒度的宏观大小；杂质鉴定结构定性是定量研究的前提。

在原料药的结构确证上，是参照《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，里面一共有两个部分。我们今天重点来看一下结构确证的部分。

如果是骨架结构的的话，可以用单晶X-射线衍射，但是考虑到单晶X-射线衍射的时间成本和人力成本，业内来讲比较常用的方法还是常规方法，通过元素分析或者说高分辨质谱、紫外、红外、核磁等来进行分析。

不同的构型理化性质有不同的差异，或者其氢谱的化学位移和耦合常数是有差异的，还有红外光谱、紫外光谱等，可以通过这些手段进行做表征。另外，分子还会具有手性结构。手性结构的判断一般可以通过手性色谱分离、旋光度测定等方法测定。

在晶型方面，我们主要采用粉末X-射线衍射法，当然也有的用红外、拉曼的方法研究，当然，我们最推荐的还是用X-射线衍射法做研究。

那么是不是所有分子结构都要选择所有的谱呢？是不是中间体结构都不需要去做构型的研究呢？这个没有一个统一的答案，需要根据分子的特性选择合适的测试方法，再加上完整的科学合理完整解析，才会得到这么科学的结论。

接下来，我们讨论一下药物的晶型研究。如果做的创新药或改良型新药就，就要对晶型做完整整的研究。仿制药的晶型研究，一般需要对仿制药中API晶型与原研制剂中API晶型的一致性进行研究。

研究过程中，通常选用X-射线衍射法。我们首先要做一个专属性判断，考察辅料与待研究的API出峰是否有干扰。其次做一个灵敏度和精密度的判断，考察方法是否能够灵敏检出API的出峰，并且在持续的研究中，API的出峰位置是否能够保持良好的精密度。

我们在研究原料药晶型的时候，也要考虑到批间一致性。

最常用的方法是XRD。一般情况下，晶态物质的XRD谱图是呈锐峰的，如果是无定型态物质粉末X射线图会呈弥散峰。判断晶型一致的标准一般有3点：一是衍射峰数量相同；二是两者衍射峰2θ角值位置误差范围在正负0.2°之间；三是相同位置衍射峰的相对峰强度误差在正负5%内。但由于第三点会由于实验技术原因难以实现，所以一般情况下我们考察前2点。

另有一种考察方法是DSC，一般情况下某种晶型的化合物具有特定的熔点和热焓。第三种方法是SEM，可以利用电子显微镜方法进行晶体外形的观察。对于有特定外形的晶型，也可以通过外形来做晶型的判断。

另外我们也收到客户关于晶型杂质控制的发补。一般情况下做XRD晶型定量有三种方法：一种是标准曲线法，适用于两相体系。如果是多相体系，我们推荐的是K值法（外标加入法），这个对于相数没有要求；第三种是全谱拟合法，一般用于科学研究。对于药品申报我们推荐前两种方法。定量研究中特别要关注的是方法的灵敏度。XRD设备的灵敏度一般跟光管强度、检测器灵敏度有关。

接下来，我们讲一下粒度研究。在原料药从溶剂中结晶时，晶体各个生长方向是不一样的，所以晶体就会生长成为不同的外形，比如氯化钠的结晶各个方向的速度是一样的，就会长成立方体的形状。粒度研究主要有三种方式：第一种是显微镜观察，就是直接在光镜下进行粒径的测定；第二种筛分法，这是限度研究的方法；第三种方法是光散射法，是原料药粒度分布研究最常用的方法，相应的仪器设备就是激光粒度仪。